• 1) Funções dos linfócitos T
• 1.1 O que os T fazem (por subpopulação)
• 1.2 Por que o reconhecimento do T é “celular”?
• 2) Onde a resposta T começa? (logística + anatomia do linfonodo)
• 2.1 O problema
• 2.2 A solução: concentrar antígeno em órgãos linfoides secundários
• 2.3 Como T naive e DCs se encontram
• 3) APCs: quem apresenta, quando e para quem
• 3.1 Definições úteis
• 3.2 APCs profissionais (o trio)
• 3.3 O “modelo de 3 sinais” para ativação de T naive
• 4) MHC/HLA: genética, expressão e por que isso importa
• 4.1 Polimorfismo e codominância (por que a espécie sobrevive)
• 4.2 Restrição ao MHC (o que o T realmente reconhece)
• 4.3 Expressão e regulação por citocinas
• 5) MHC Classe I vs Classe II
• 6) Propriedades dos antígenos reconhecidos por T (e exceções importantes)
• 6.1 Regra geral
• 6.2 Por que lineares?
• 6.3 Exceções - Importante!
• 7) Via do MHC I (endógena/citosólica → CD8+)
• 7.1 Fontes típicas de antígeno para MHC I
• 7.2 Passo a passo
• 7.3 Por que o peptídeo é obrigatório?
• 8) Via do MHC II (exógena/vesicular → CD4+)
• 8.1 Como o antígeno entra
• 8.2 Passo a passo (o coração: Ii/CLIP/DM)
• 9) Apresentação cruzada (cross-presentation)
• 9.1 O problema biológico
• 9.2 A solução
• 10) Sinapse imunológica
• 10.1 O que estabiliza o contato
• 10.2 Coestimulação e checkpoints
• 11) Correlações clínicas e “pegadinhas”
• 11.1 Síndrome do linfócito nu (Bare lymphocyte syndrome)
• 11.2 Defeitos na via do MHC I
• 11.3 Transplantes
• 11.4 HLA e associação com doença (conceito)
• 12) Fagocitose (do reconhecimento ao killing)
• 12.1 Para que serve (visão clínica)
• 12.2 Etapas - importante pra prova !!
• 12.3 Receptores de fagocitose
• 12.4 Opsonização (por que “gruda” melhor)
• 12.5 Killing intracelular (visão geral)
• 13) Ativação da imunidade adaptativa (visão integrada)
• 13.1 O gatilho real: inata “autoriza” a adaptativa
• 13.2 Priming de linfócito T
• 13.3 Ativação de linfócito B (o “mínimo necessário”)
• 14) Resposta antiviral (linha do tempo: do inato ao adaptativo)
• 14.1 Primeiras horas: contenção inata
• 14.2 NK: “ponte” entre inata e adaptativa
• 14.3 Dias depois: resposta adaptativa
• 14.4 Evasão viral (conceito que cai)
• 15) EROS e NO (killing microbicida: neutrófilo vs macrófago)
• 15.1 EROS (ROS) — burst respiratório
• 15.2 NO (óxido nítrico) — arma do macrófago ativado
• 15.3 Peroxinitrito (ONOO⁻): sinergia letal
• 15.4 Comparativo “
• 16) Ativação do sistema complemento
• 16.1 Para que serve (3 funções finais)
• 16.2 Vias de ativação (3 entradas, 1 saída)
• 16.3 C3 convertases
• 16.4 Reguladores (por que não nos autodestruímos)

1) Funções dos linfócitos T

1.1 O que os T fazem (por subpopulação)

• T CD8+ (CTL): eliminam células que produzem antígenos no citosol (vírus, alguns patógenos intracelulares, proteínas tumorais).
• mecanismos: perforina/granzimas e FasL–Fas
• T CD4+ (Th): não matam diretamente (na regra), mas comandam:
• Th1: ativação clássica de macrófagos (IFN-γ) e suporte à resposta celular
• Th2: ajuda para resposta contra helmintos e alergia (IL-4/IL-5/IL-13)
• Th17: recrutamento/ativação de neutrófilos e barreiras (IL-17/IL-22)
• Tfh: ajuda para B em centro germinativo (troca de classe, afinidade)
• Treg: freio imunológico e tolerância (IL-10/TGF-β)

1.2 Por que o reconhecimento do T é “celular”?

• O TCR reconhece um complexo (peptídeo encaixado na fenda do MHC) porque:
• garante que o T responda a antígeno realmente presente dentro/associado a uma célula
• obriga cooperação com APCs e integração com sinais de perigo/inflamação (imunidade inata)
• Contraste com B:
• B reconhece antígenos intactos (conformacionais) e secreta anticorpos que atuam no meio extracelular.

2) Onde a resposta T começa? (logística + anatomia do linfonodo)

2.1 O problema

• Existem pouquíssimos clones T naive específicos para um epítopo (≈ 1/10⁵–10⁶ linfócitos).
• É inviável “caçar” antígeno em todos os tecidos.

2.2 A solução: concentrar antígeno em órgãos linfoides secundários

• Linfonodos amostram antígenos vindos de tecidos via linfáticos aferentes.
• Baço amostra antígenos do sangue.
• MALT (tonsilas, placas de Peyer etc.) amostra antígenos de mucosas.

2.3 Como T naive e DCs se encontram

• T naive entram no linfonodo por vênulas de endotélio alto (HEV) e migram para a zona T.
• DCs capturam antígeno em tecidos e, ao ativarem-se, passam a expressar CCR7.
• CCR7 “puxa” a DC para gradientes de CCL19/CCL21 (linfáticos + zona T).
• Resultado: colocalização de DCs carregadas com antígeno + T naive na zona T.

3) APCs: quem apresenta, quando e para quem

3.1 Definições úteis

• APC (uso clássico): célula que apresenta em MHC II para T CD4+.
• Todas as células nucleadas apresentam em MHC I para T CD8+.

3.2 APCs profissionais (o trio)

1. Células dendríticas (DCs)
• melhores para priming de T naive
• ao reconhecer PAMPs/DAMPs: aumentam MHC, B7 (CD80/CD86), citocinas (p. ex., IL-12) e migram ao linfonodo
2. Macrófagos
• importantes na fase efetora: apresentam antígenos de microrganismos fagocitados para Th1 → macrófago fica mais microbicida
3. Linfócitos B
• internalizam antígeno via BCR, apresentam em MHC II e recebem ajuda de Tfh → anticorpos melhores (classe/afinidade)

3.3 O “modelo de 3 sinais” para ativação de T naive

• Sinal 1: TCR + peptídeo–MHC
• Sinal 2 (coestimulação): B7 (CD80/86) na APC + CD28 no T
• sem sinal 2 → anergia/tolerância periférica (conceito fundamental)
• Sinal 3 (citocinas): citocinas da APC determinam polarização (Th1/Th2/Th17/Tfh/Treg)

4) MHC/HLA: genética, expressão e por que isso importa

4.1 Polimorfismo e codominância (por que a espécie sobrevive)

• Polimorfismo extremo: milhares de alelos HLA na população → impede que um patógeno “escape” de todo mundo ao mesmo tempo.
• Codominância: você expressa alelos do pai e da mãe → maior repertório de peptídeos apresentados.

4.2 Restrição ao MHC (o que o T realmente reconhece)

• O TCR reconhece simultaneamente:
• resíduos do peptídeo expostos para cima
• e partes polimórficas do MHC
• Consequência: um T é específico para um peptídeo específico apresentado por um MHC específico.

4.3 Expressão e regulação por citocinas

• MHC I: praticamente todas as células nucleadas.
• ↑ com IFN tipo I (IFN-α/β) e IFN-γ → aumenta “visibilidade” para CTL
• MHC II: principalmente APCs profissionais.
• ↑ com IFN-γ (eixo Th1/NK)
• controle transcricional por CIITA (regulador-mestre da expressão de MHC II)

5) MHC Classe I vs Classe II

6) Propriedades dos antígenos reconhecidos por T (e exceções importantes)

6.1 Regra geral

• A maioria dos T reconhece peptídeos derivados de proteínas.
• Por isso respostas T são tipicamente contra antígenos proteicos.

6.2 Por que lineares?

• Peptídeos se ligam à fenda do MHC em conformação estendida.
• Epítopos conformacionais (dependentes de dobramento) são típicos de reconhecimento por anticorpos/BCR.

6.3 Exceções - Importante!

• Lipídios/glicolipídios podem ser apresentados por CD1 (T invariantes/NKT) — não é o foco principal aqui, mas é a grande exceção “não peptídeo”.
• Superantígenos (toxinas bacterianas) podem ativar T de forma policlonal ao “pontear” TCR Vβ e MHC II fora da fenda — clínica de choque/toxic shock.

7) Via do MHC I (endógena/citosólica → CD8+)

7.1 Fontes típicas de antígeno para MHC I

• Proteínas virais sintetizadas no citosol.
• Proteínas tumorais (mutadas/aberrantes) no citosol.
• Antígenos de microrganismos que escapam para o citosol (p. ex., Listeria).

7.2 Passo a passo

1. Ubiquitinação marca proteínas para degradação.
2. Proteassoma gera peptídeos.
• Em inflamação (IFN-γ), forma-se imunoproteassoma, que tende a gerar peptídeos mais adequados para MHC I.
3. TAP1/2 transporta peptídeos do citosol para o RE.
4. No RE, ocorre o “complexo de carregamento” do MHC I:
• chaperonas ajudam a dobrar e carregar peptídeos
• tapasina aproxima MHC I do TAP (otimiza carregamento)
• ERAP pode “aparar” peptídeos para o tamanho ideal
5. Somente o complexo MHC I + β2m + peptídeo é estável → segue para Golgi e membrana.

7.3 Por que o peptídeo é obrigatório?

• MHC I vazio é instável e tende a ser retido/degradado.
• Isso garante que a célula exponha preferencialmente MHC “informativo” (carregado).

8) Via do MHC II (exógena/vesicular → CD4+)

8.1 Como o antígeno entra

• Fagocitose (partículas/microrganismos)
• Endocitose mediada por receptor (FcR, complemento)
• BCR em linfócito B (captura altamente específica)

8.2 Passo a passo (o coração: Ii/CLIP/DM)

1. Antígeno é degradado em endossomos/lisossomos (catepsinas; pH ácido).
2. MHC II é sintetizado no RE com cadeia invariante (Ii):
• bloqueia a fenda (evita peptídeos do RE)
• direciona o MHC II para compartimento endossomal especializado (MIIC)
3. Ii é clivada e vira CLIP.
4. HLA-DM remove CLIP e promove edição (favorece peptídeos de maior estabilidade/afinidade).
• HLA-DO pode modular DM em alguns contextos (especialmente em células B).
5. Complexo peptídeo–MHC II vai para a membrana.

9) Apresentação cruzada (cross-presentation)

9.1 O problema biológico

• Para ativar T CD8+ naive, a APC ideal é a DC.
• Só que muitos vírus infectam “tecido” (epitélio, hepatócito etc.) e não infectam DCs eficientemente.

9.2 A solução

• DC (especialmente cDC1) capta células infectadas/tumorais ou seus antígenos e consegue encaminhar parte desses antígenos para a via de MHC I.
• Resultado: cross-priming de T CD8+ contra antígeno que veio “de fora” da DC.

10) Sinapse imunológica

10.1 O que estabiliza o contato

• TCR–peptídeo–MHC é o reconhecimento específico.
• CD4/CD8 aumentam avidez e trazem quinases (p. ex., Lck) para sinalização.
• Moléculas de adesão (ex.: integrinas como LFA-1 no T ligando ICAM-1 na APC) estabilizam a “plataforma”.

10.2 Coestimulação e checkpoints

• CD28–B7: acelera ativação/IL-2/sobrevivência.
• CTLA-4 e PD-1: freios fisiológicos (e alvos de imunoterapia).

11) Correlações clínicas e “pegadinhas”

11.1 Síndrome do linfócito nu (Bare lymphocyte syndrome)

• Defeito em MHC II (p. ex., CIITA ou fatores associados) → falha de desenvolvimento/funcão de CD4+ → imunodeficiência combinada funcional.

11.2 Defeitos na via do MHC I

• Deficiência de TAP → baixa expressão de MHC I → defeito de apresentação para CD8+ (infecções respiratórias recorrentes, entre outros fenótipos descritos em imunologia).
• Defeitos de β2-microglobulina → MHC I instável/baixo.

11.3 Transplantes

• Alorreconhecimento de HLA é base da rejeição.
• Direto (APC do doador) vs indireto (APC do receptor) são conceitos clássicos.

11.4 HLA e associação com doença (conceito)

• Certos alelos HLA se associam a doenças (autoimunes/inflamatórias) por mecanismos que envolvem apresentação, repertório T e inflamação.

12) Fagocitose (do reconhecimento ao killing)

12.1 Para que serve (visão clínica)

• Principal mecanismo para eliminar bactérias e fungos extracelulares e “limpar” detritos/células mortas.
• É central para a ponte inata → adaptativa, porque o material fagocitado alimenta a via de MHC II.

12.2 Etapas - importante pra prova !!

1. Quimiotaxia/recrutamento (IL-8/CXCL8, C5a, LTB4, produtos bacterianos).
2. Reconhecimento e adesão ao alvo.
3. Englobamento → formação do fagossomo.
4. Fusão com lisossomos → fagolisossomo.
5. Killing e digestão (EROS, NO, enzimas lisossomais).
6. Destino do material: exocitose de resíduos + apresentação antigênica.

12.3 Receptores de fagocitose

• PRRs (ex.: receptores de manose/lectinas tipo C, scavenger) → reconhecem PAMPs.
• Receptores para opsoninas:
• FcγR (IgG) → fagocitose muito eficiente.
• CR1/CR3 (C3b/iC3b) → opsonização por complemento.

12.4 Opsonização (por que “gruda” melhor)

• Opsoninas principais:
• IgG (principalmente IgG1/IgG3)
• C3b / iC3b
• (também: coletinas como MBL)

12.5 Killing intracelular (visão geral)

• Oxigênio-dependente: burst respiratório → EROS (ver seção 15).
• Oxigênio-independente: defensinas, lisozima, lactoferrina, proteases.

13) Ativação da imunidade adaptativa (visão integrada)

13.1 O gatilho real: inata “autoriza” a adaptativa

• A imunidade adaptativa é mais potente, mas precisa de controle.
• A ativação robusta de T/B acontece quando a APC detecta perigo (PAMPs/DAMPs) e aumenta:
• MHC
• coestimulação (CD80/CD86)
• citocinas polarizadoras

13.2 Priming de linfócito T

• Onde: zona T de linfonodo/baço.
• Quem: DC madura.
• Como:
1. Sinal 1 (TCR–peptídeo–MHC)
2. Sinal 2 (CD28–B7)
3. Sinal 3 (citocinas)
• Resultado: expansão clonal + diferenciação (Th1/Th2/Th17/Tfh/Treg ou CTL).

13.3 Ativação de linfócito B (o “mínimo necessário”)

• Sinal 1: BCR liga antígeno (e internaliza).
• Apresentação em MHC II para Tfh.
• Sinais de Tfh:
• CD40L–CD40 (essencial)
• citocinas (p. ex., IL-21, IL-4)
• Consequências:
• troca de classe (IgM → IgG/IgA/IgE)
• maturação de afinidade (hipermutação somática)
• plasmócitos e memória

14) Resposta antiviral (linha do tempo: do inato ao adaptativo)

14.1 Primeiras horas: contenção inata

• Sensores (PRRs): TLR3, TLR7/8; RIG-I; MDA5.
• Citocina central: IFN tipo I (IFN-α/β).
• Efeitos do IFN tipo I:
• induz estado antiviral (inibe replicação)
• ↑ MHC I (melhora apresentação para CD8)
• ↑ atividade de NK

14.2 NK: “ponte” entre inata e adaptativa

• NK mata células com:
• redução de MHC I (“missing self”) ou
• sinais ativadores por estresse/infecção
• NK também produz IFN-γ, favorecendo resposta tipo Th1.

14.3 Dias depois: resposta adaptativa

• CTL (CD8+): elimina reservatórios virais ao matar células infectadas.
• Th1 (CD4+): IFN-γ e suporte para CD8/macrófagos.
• Anticorpos:
• neutralização (impede entrada do vírus)
• opsonização
• ativação do complemento (alguns vírus)

14.4 Evasão viral (conceito que cai)

• Inibição de IFN tipo I.
• Bloqueio de processamento/apresentação por MHC I.
• “Downregulation” de MHC I (bom para escapar de CTL, mas pode ativar NK).

15) EROS e NO (killing microbicida: neutrófilo vs macrófago)

15.1 EROS (ROS) — burst respiratório

• Enzima-chave: NADPH oxidase (NOX2).
• Produto inicial: O₂⁻ (superóxido) → vira H₂O₂ (pela SOD).
• Em neutrófilos: MPO usa H₂O₂ + Cl⁻ → HOCl (hipocloroso; “água sanitária”).

15.2 NO (óxido nítrico) — arma do macrófago ativado

• Enzima: iNOS (NOS2).
• Indução típica: PAMPs (TLR) + IFN-γ (Th1/NK).
• Reação: L-arginina → NO + citrulina.

15.3 Peroxinitrito (ONOO⁻): sinergia letal

• NO + O₂⁻ → ONOO⁻ (peroxinitrito) → dano a lipídios, proteínas e DNA microbiano.

15.4 Comparativo “

16) Ativação do sistema complemento

16.1 Para que serve (3 funções finais)

1. Opsonização: C3b/iC3b facilita fagocitose.
2. Inflamação e quimiotaxia: C3a/C5a (anafilatoxinas; C5a é quimiotático potente).
3. Lise: MAC (C5b-9), importante para algumas bactérias.

16.2 Vias de ativação (3 entradas, 1 saída)

• Via clássica: C1q liga IgM/IgG em complexo imune.
• Via lectina: MBL/ficolinas reconhecem carboidratos microbianos.
• Via alternativa: ativação basal (“tickover”) amplificada em superfícies microbianas.
• Convergência: todas geram C3 convertase → C3b → C5 convertase → MAC.

16.3 C3 convertases

• Clássica/lectina: C4b2a
• Alternativa: C3bBb

16.4 Reguladores (por que não nos autodestruímos)

• DAF (CD55) e MCP (CD46): limitam convertases.
• CD59: bloqueia formação de MAC.
• Fator H/I: inativam C3b.