Capítulo
Capítulo 4
Fonte
Abbas
Status
Finalizado
Tipo
Resumo
- 1. Visão geral da imunidade inata
- 1.1 Primeira linha de defesa
- 1.2 Conceitos centrais
- 2. PAMPs e DAMPs
- 2.1 PAMPs importantes
- 2.2 DAMPs importantes
- 3. Famílias de PRRs
- 3.1 TLRs
- 3.2 Via de sinalização dos TLRs
- 3.3 Correções úteis sobre TLRs
- 4. Receptores citosólicos
- 4.1 NLRs
- NOD1 e NOD2
- NLRP3 inflamassoma
- 4.2 RLRs
- Via
- 4.3 cGAS-STING
- Via
- 5. Outros PRRs
- 5.1 Receptores de N - Formilmetionil
- Observação clínica
- 5.2 Scavenger receptors
- 5.3 C-type Receptores de Lectina
- 6. Opsonização e receptores fagocíticos
- 6.1 Receptores Fcγ
- 6.2 Receptores do complemento
- Relevância clínica
- 7. Resposta intracelular após reconhecimento
- 7.1 NF-κB
- 7.2 IRFs e interferons
- 7.3 Inflamassoma
- 7.4 Desfecho do fagócito
- 8. Interferons
- 8.1 Tipo I
- Funções de genes estimulados por IFN
- 8.2 Tipo II
- 8.3 Tipo III
- 9. Relação clínica rápida
- 10. Resumo final de estudo
- O que mais importa decorar
1. Visão geral da imunidade inata
A imunidade inata é a primeira resposta do organismo contra microrganismos e dano tecidual. Ela depende de:
- Barreiras físicas e químicas
- PRRs para reconhecer PAMPs e DAMPs
- Fagócitos, complemento e citocinas
- Interferons para estado antiviral
1.1 Primeira linha de defesa
- Pele e mucosas
- Muco, cílios e peristaltismo
- Lisozima, defensinas, catelicidinas
- pH ácido gástrico
- Microbiota comensal, que compete com patógenos
1.2 Conceitos centrais
- PAMPs: padrões associados a microrganismos
- DAMPs: padrões associados a dano celular e tecidual
- PRRs: receptores germinativos que detectam esses padrões
2. PAMPs e DAMPs
2.1 PAMPs importantes
PAMP | Origem | PRR principal |
LPS | Bactérias Gram-negativas | TLR4 |
LTA e peptidoglicano | Bactérias Gram-positivas | TLR2, NOD1, NOD2 |
fMLP | Bactérias e mitocôndrias lesionadas | FPR1 |
Flagelina | Bactérias móveis | TLR5 |
dsRNA | Vírus | TLR3, MDA5 |
ssRNA | Vírus | TLR7, TLR8, RIG-I |
DNA CpG não metilado | Bactérias e alguns vírus | TLR9 |
β-glucanas e mananas | Fungos | Dectin-1, Dectin-2 |
2.2 DAMPs importantes
DAMP | Origem | Receptores ou vias |
HMGB1 | Núcleo de células lesadas | TLR4, RAGE |
ATP extracelular | Células danificadas | P2X7, NLRP3 |
Ácido úrico / cristais de urato | Metabolismo e necrose | NLRP3 |
DNA e RNA próprios fora do lugar | Células em dano | TLR7, TLR9, cGAS-STING em contextos patológicos |
Anexina A1 e resolvinas | Resolução inflamatória | FPR2/ALX |
3. Famílias de PRRs
3.1 TLRs
Os TLRs possuem repetições ricas em leucina e domínio TIR. A maioria sinaliza por MyD88. Exceção clássica: TLR3, que sinaliza por TRIF.
TLR | Localização | Ligante principal | Via |
TLR1/2 | Membrana | Lipopeptídeos bacterianos | MyD88 |
TLR2/6 | Membrana | Lipopeptídeos, LTA, zimosana | MyD88 |
TLR4 | Membrana | LPS | MyD88 e TRIF |
TLR5 | Membrana | Flagelina | MyD88 |
TLR3 | Endossomo | dsRNA | TRIF |
TLR7 | Endossomo | ssRNA rico em U | MyD88 |
TLR8 | Endossomo | ssRNA | MyD88 |
TLR9 | Endossomo | DNA CpG não metilado | MyD88 |
3.2 Via de sinalização dos TLRs
- MyD88 ativa IRAKs e TRAF6
- Isso leva à ativação de NF-κB e produção de citocinas inflamatórias
- TLR3 e parte da sinalização de TLR4 ativam IRF3 e IFN tipo I
3.3 Correções úteis sobre TLRs
- TLR2 reconhece sobretudo lipoproteínas, peptidoglicano e LTA, não é um sensor principal de LPS
- TLR4 é o principal receptor de LPS
- TLR9 reconhece DNA CpG em endossomos, após internalização
4. Receptores citosólicos
4.1 NLRs
NOD1 e NOD2
Receptor | Ligante | Via | Importância clínica |
NOD1 | Peptidoglicano com meso-DAP | RIP2 → NF-κB | Inflamação intestinal |
NOD2 | Muramil dipeptídeo | RIP2 → NF-κB e autofagia | Doença de Crohn |
NLRP3 inflamassoma
O NLRP3 responde a sinais de perigo diversos, como:
- Cristais de urato
- ATP extracelular
- Amianto
- Alterações iônicas, especialmente efluxo de K+
- Estresse celular e ROS
Resultado:
- ASC recruta caspase-1
- Caspase-1 cliva IL-1β e IL-18
- Pode ocorrer piroptose
4.2 RLRs
Os RLRs detectam RNA viral no citosol.
Receptor | Ligante | Papel |
RIG-I | RNA curto com 5'-trifosfato | Sensor antiviral |
MDA5 | dsRNA longo | Sensor antiviral |
LGP2 | RNA viral | Regulador, sem CARD |
Via
- RIG-I e MDA5 ativam MAVS na mitocôndria
- Isso recruta TBK1 e IKKε
- Ocorre ativação de IRF3/IRF7
- Resultado: produção de IFN tipo I e genes antivirais
4.3 cGAS-STING
O sensor de DNA citosólico é importante contra vírus de DNA e em algumas situações de dano celular.
Componente | Função |
cGAS | Detecta DNA dupla fita no citosol |
cGAMP | Segundo mensageiro cíclico produzido por cGAS |
STING | Adaptação no retículo endoplasmático |
Via
- DNA citosólico ativa cGAS
- cGAS produz 2'3'-cGAMP
- cGAMP ativa STING
- STING recruta TBK1
- TBK1 ativa IRF3
- Ocorre produção de IFN tipo I
5. Outros PRRs
5.1 Receptores de N - Formilmetionil
FPRs são GPCRs de 7 passagens transmembrana.
Receptor | Ligantes | Função |
FPR1 | fMLP bacteriano e peptídeos mitocondriais formilados | Quimiotaxia, degranulação, ROS |
FPR2/ALX | Anexina A1, LL-37, resolvina D1 | Resolução inflamatória |
Observação clínica
- Defeitos de migração de neutrófilos e leucócitos podem lembrar síndromes de adesão e quimiotaxia prejudicadas
- FPR2 participa mais de resolução da inflamação do que de inflamação crônica
5.2 Scavenger receptors
Eles participam de fagocitose e remoção de lipídios oxidados.
Receptor | Ligantes | Papel |
SR-A | oxLDL, componentes bacterianos | Fagocitose, aterogênese |
CD36 | oxLDL, eritrócitos infectados, ácidos graxos | Fagocitose e células espumosas |
5.3 C-type Receptores de Lectina
Receptor | Ligante | Via | Importância |
Dectin-1 | β-glucanas | Syk → CARD9 → NF-κB | Defesa antifúngica |
Dectin-2 | α-mananas | Syk → NF-κB | Resposta antifúngica |
Mincle | Fator de corda | Syk | Inflamação contra micobactérias |
- Dectin-1 é central na resposta antifúngica e na indução de Th17
- Defeitos em vias de CARD9 aumentam risco de infecções fúngicas invasivas
6. Opsonização e receptores fagocíticos
6.1 Receptores Fcγ
Receptor | Função |
FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA | Ativadores, favorecem fagocitose e ADCC |
FcγRIIB | Inibitório, contém ITIM |
6.2 Receptores do complemento
Receptor | Ligantes | Função |
CR1 (CD35) | C3b, C4b | Fagocitose e clearance de imunocomplexos |
CR2 (CD21) | C3d | Co-receptor de linfócito B |
CR3 (CD11b/CD18) | iC3b | Adesão e fagocitose |
CR4 (CD11c/CD18) | iC3b | Fagocitose e funções em DCs/macrófagos |
- CR2 não sinaliza por CD19-ITIM. O complexo correto é CR2 com CD19 e CD81, aumentando a ativação do linfócito B.
- CR1 também atua como cofator do fator I na degradação de C3b.
- CR3 e CR4 são integrinas β2 importantes para adesão e fagocitose.
Relevância clínica
- Defeitos em receptores e reguladores do complemento podem favorecer autoimunidade, infecções ou falha de opsonização
- CR1 reduzido pode prejudicar o clearance de imunocomplexos
7. Resposta intracelular após reconhecimento
7.1 NF-κB
- Induz TNF, IL-1, IL-6, IL-8
- Aumenta moléculas coestimuladoras em APCs
- Favorece inflamação local
7.2 IRFs e interferons
- IRF3 e IRF7 induzem IFN tipo I
- Isso gera estado antiviral e aumento de MHC I
7.3 Inflamassoma
- Leva à maturação de IL-1β e IL-18
- Contribui para febre e recrutamento leucocitário
7.4 Desfecho do fagócito
Após fagocitose:
- Formação de fagolisossomo
- Explosão respiratória por NADPH oxidase
- Produção de ROS
- Ação de MPO com formação de HOCl
- Participação de iNOS e NO
- Digestão por enzimas lisossômicas
8. Interferons
8.1 Tipo I
Aspecto | Detalhe |
Principais membros | IFN-α e IFN-β |
Receptor | IFNAR1/IFNAR2 |
Via | JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2 → ISGF3 |
Funções | Estado antiviral, aumento de MHC I, ativação de NK |
Funções de genes estimulados por IFN
- PKR bloqueia tradução viral
- OAS/RNase L degrada RNA viral
- Mx interfere na replicação viral
8.2 Tipo II
Aspecto | Detalhe |
Principal membro | IFN-γ |
Produtores | NK, Th1, CD8 e NKT |
Receptor | IFNGR1/IFNGR2 |
Via | JAK1/JAK2 → STAT1 |
Funções | Ativação de macrófagos, aumento de MHC II, favorecimento de resposta Th1 |
importante: IFN-γ é o interferon mais associado à ativação clássica de macrófagos e ao perfil Th1.
8.3 Tipo III
Aspecto | Detalhe |
Principais membros | IFN-γ1, IFN-γ2, IFN-γ3, IFN-γ4 |
Receptor | IFNLR1 + IL10RB |
Alvo principal | Epitélios de mucosas |
Função | Defesa antiviral local com menor inflamação sistêmica |
- IFN tipo I inclui sobretudo IFN-α e IFN-β; outros subtipos existem, mas são menos cobrados
- IFN-γ é do tipo II, não tipo I
- IFN tipo III atua principalmente em mucosas, especialmente vias respiratórias e intestino
9. Relação clínica rápida
Alteração | Associação |
TLR4 hiperativado | Sepse e choque endotóxico |
TLR7 e TLR9 hiperativados | Lúpus eritematoso sistêmico |
Defeito em TLR3 | Suscetibilidade a herpes encefalite |
Defeito em CARD9 | Infecções fúngicas invasivas |
Defeito em NOD2 | Doença de Crohn |
Defeito em RIG-I/MDA5 | Vulnerabilidade a vírus e interferonopatias |
Alterações em cGAS-STING | Interferonopatias, autoimunidade e defesa antiviral alterada |
Defeitos em complementação/CR1 | Pior clearance de imunocomplexos |
10. Resumo final de estudo
O que mais importa decorar
- TLR4 → LPS
- TLR3 → dsRNA
- TLR7/8 → ssRNA
- TLR9 → DNA CpG
- RIG-I → RNA 5'-trifosfato curto
- MDA5 → dsRNA longo
- cGAS-STING → DNA citosólico
- NLRP3 → cristais, ATP, dano celular e K+ baixo intracelular
- FPR1 → fMLP
- FPR2 → resolução inflamatória
- Dectin-1 → β-glucanas fúngicas
- IFN tipo I → antiviral
- IFN-γ → ativação de macrófagos